Hidantin – 240 mL

HIDANTIN

FENITOINA (DIFENILHIDANTOÍNA)

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Anticonvulsivante.

FÓRMULA

Cada tableta masticable contiene:

Difenilhidantoína…………….. 100mg

Cada 5 ml contiene:

Fenitoína…………………..……….125mg

MECANISMO DE ACCIÓN

Su lugar de acción primario radica en la corteza motora cerebral, donde inhibe la propagación del impulso eléctrico anormal.

FARMACOCINÉTICA

La fenitoína es un ácido débil y tiene una hidro-solubilidad limitada, aún en el intestino. El compuesto es absorbido en forma lenta y variable después de la administración oral. Una vez completada la absorción se distribuye rápidamente a todos los tejidos.

La vida media plasmática promedio de fenitoína en el hombre es de 22 horas con un rango de 7 a 42 horas. Los niveles terapéuticos del equilibrio de la droga se alcanzan en 7 a 10 días después de iniciada la terapia con las dosis recomendadas de 300 mg/día. Con las formulaciones orales de fenitoína se obtienen niveles séricos máximos en 1½ a 3 horas después de la administración. La fenitoína tiene un volumen aparente de distribución de 0.6 L/kg con una elevada unión (90%) a las proteínas del plasma, principalmente a la albúmina.

Los niveles de fenitoína libre pueden estar alterados en pacientes cuyas características de unión a proteínas difieren de lo normal. La fenitoína se distribuye al líquido cefalorraquídeo, saliva, semen, líquidos gástricos, bilis y leche materna. La concentración de fenitoína en el líquido cefalorraquídeo, cerebro y saliva se aproxima al nivel de la fenitoína libre en el plasma.

La fenitoína es biotransformada en el hígado por el metabolismo oxidativo. La principal vía involucra la 4-hidroxilación, la cual representa 80% de todos los metabolitos, la enzima CYP 2C9 juega un papel importante en el metabolismo de la fenitoína (90% de la depuración intrínseca neta), mientras que CYP 2C19 tiene una participación menor en este proceso (10% de la depuración intrínseca neta). Esta contribución relativa de CYP 2C19 al metabolismo de fenitoína puede aumentar cuando las concentraciones de fenitoína son más altas.

Debido a que el sistema del citocromo involucrado en la hidroxidación de la fenitoína en el hígado es saturable a concentraciones séricas elevadas, pequeños incrementos en la dosis de fenitoína pueden aumentar su vida media y producir cambios sustanciales en los niveles séricos cuando éstos se encuentran o exceden el rango terapéutico superior. El nivel en el equilibrio puede aumentar desproporcionadamente hasta dar como resultado una intoxicación cuando se incrementa la dosis en 10% o más. La depuración de fenitoína se ve afectada por los inhibidores de CYP 2C9 tales como fenilbutazona y sulfametoxazol. También se ha observado un deterioro en la depuración en pacientes que han recibido inhibidores de CYP 2C19 como ticlopidina.

La mayor parte de la droga es excretada en la bilis en forma de metabolitos inactivos que son luego reabsorbidos del tracto gastrointestinal y eliminados en la orina parcialmente a través de la filtración glomerular pero, aún más importante, por secreción tubular. Menos de 5% de la fenitoína es excretada en forma del compuesto parental.

En la mayoría de los pacientes mantenidos con una dosis constante de una formulación oral, se han alcanzado niveles séricos estables de fenitoína. Existe una amplia variabilidad inter-paciente en los niveles séricos de fenitoína con dosis equivalentes. En los pacientes con niveles séricos inusualmente bajos puede deberse a falta de apego al tratamiento o a que son metabolizadores ultrarrápidos de fenitoína. Generalmente, los niveles elevados son consecuencia de la enfermedad hepática, deficiencia enzimática congénita o interacciones con drogas que conducen a una interferencia metabólica. El paciente con amplias variaciones en los niveles séricos de fenitoína, a pesar de las dosis estándar, representa un problema clínico difícil. Las mediciones de los niveles séricos en dichos pacientes pueden ser particularmente útiles.

De ser necesarias, deben ser obtenidas 7 a 10 horas después de iniciado el tratamiento, después del cambio de la dosificación o de la adición o eliminación de otra droga al régimen para permitir que se alcance un nuevo estado de equilibrio. Los niveles mínimos, obtenidos inmediatamente antes de la siguiente dosis programada del paciente, aportan información sobre el rango de niveles séricos clínicamente efectivos y confirman el cumplimiento terapéutico del paciente. Los niveles máximos de la droga, obtenidos en el momento de la concentración máxima esperada, indican el umbral individual de aparición de efectos colaterales relacionados con la dosis.

Los estudios clínicos muestran que independientemente de si las tabletas son masticadas o no son bioequivalentes, producen niveles séricos aproximadamente similares y son absorbidas más rápidamente que las cápsulas de 100 mg.

Por lo general se observa buena correlación entre la concentración plasmática total de la Fenitoína y el efecto clínico. De este modo, el control de las crisis se obtiene generalmente con concentraciones mayores de 10 μg/ml, y los efectos tóxicos como el nistagmus aparecen alrededor de los 20 μg/ml. La ataxia se manifiesta con 30 μg/ml y el letargo con 40 μg/ml.

El grado de fijación a las proteínas de la Fenitoína y por ende la concentración plasmática de droga libre en cualquier concentración dada total varía de un paciente a otro. Estos factores pueden complicar la interpretación de las concentraciones medidas de la droga. Como los signos clínicos de toxicidad concuerdan con la concentración de droga no fijada, algunos pacientes obtienen un buen control de las convulsiones sin manifestaciones de toxicidad sólo cuando la concentración total de Fenitoína supera el límite máximo terapéutico usual.

INDICACIONES

Epilepsia. La Fenitoína es uno de los agentes antiepilépticos más usados, efectivo en la mayoría de las formas de epilepsia, excepto las crisis de ausencias.

Algunas neuralgias del trigémino del adulto responden bien a la Fenitoína.

Profilaxis de la migraña.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS

Vía Oral.

La dosis diaria inicial para adultos es de 3 a 5 mg/kg (330 mg diarios). Luego la dosis se aumenta con preferencia vigilando la concentración plasmática, según sea necesario para controlar las crisis o según los límites de toxicidad. Los incrementos de dosis pueden hacerse a intervalos de 1 semana con dosis pequeñas, y de 2 semanas cuando pasan de 300 mg diarios. Las dosis mayores de 500 mg diarios se toleran pocas veces si se toman regularmente, aunque pueden ser necesarios en pacientes ocasionales.

Niños: 5 mg/kg/día en 2-3 dosis iguales, máx. 300 mg/día.

Tratamiento y prevención de convulsiones en neurocirugía: Administrar dosis de carga, 15-18 mg/kg/24 h en 3 dosis ( ½ dosis inicialmente, ¼ a las 8 h y ¼ a las 16 h); continuar con mantenimiento de 5-7 mg/kg/24 h en 3 dosis (una cada 8 h), es decir, a las 24, 32, 40 h y sucesivas. Neonatos y niños pequeños: dosis de carga, 15 mg/kg/24 h y mantenimiento, 5 mg/kg/24 h.

En la profilaxis de la migraña, se sugiere en Adultos: dosis de 200—400 mg/día por vía oral.

CONTRAINDICACIONES

Pacientes con historial de hipersensibilidad a las hidantoínas. Bradicardia sinusal, bloqueo sinoatrial, bloqueo auriculo ventricular (AV) de segundo y tercer grado y en el síndrome de Adams-Stokes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

La exposición prenatal a fenitoína puede aumentar los riesgos de anomalías congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. En humanos, la exposición a fenitoína durante el embarazo se relaciona con una frecuencia de anomalías graves de 2 a 3 veces mayor que la de la población general, que tiene una frecuencia del 2-3 %. Se han notificado anomalías, como hendiduras bucofaciales, anomalías cardíacas, anomalías craneofaciales, hipoplasia de uñas y dedos, y anomalías del crecimiento (incluida la microcefalia y el retraso del crecimiento intrauterino), ya sea individualmente o como parte del síndrome hidantoínico fetal entre los niños nacidos de mujeres con epilepsia que utilizaron fenitoína durante el embarazo.

Se han notificado trastornos del desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que utilizaron fenitoína en monoterapia o en combinación con otros antiepilépticos durante el embarazo. Los estudios relacionados con el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en niños expuestos a fenitoína durante el embarazo son contradictorios y no se puede excluir un riesgo.

Fenitoína no se debe utilizar durante el embarazo, excepto cuando exista una necesidad clínica y, si es posible, se debe informar a la mujer del riesgo de daño potencial para el feto.

No se recomienda la lactancia del neonato por parte de madres tratadas con fenitoína, ya que este medicamento se secreta en leche materna.

Los pacientes con insuficiencia hepática, pacientes ancianos o gravemente enfermos pueden experimentar toxicidad temprana. También se han descrito reacciones graves cardiotóxicas como depresión de la conducción A-V y fibrilación ventricular en ancianos y pacientes gravemente enfermos.

Debe administrarse con precaución en pacientes con hipotensión e insuficiencia cardiaca grave.

Hidantín tabletas masticables contiene Sacarina Sódica.

El Jarabe contiene Sucralosa.

Este medicamento debe ser prescrito por un médico.

INTERACCIONES

Son muy numerosas las interacciones que pueden tener lugar con la fenitoína. Este fármaco es un inductor de casi todas las isoenzimas microsomales del citocromo hepático P450, en particular las CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19. Por lo tanto, la fenitoína puede acelerar el metabolismo de todas las medicaciones que experimentan un metabolismo mediado por estas isoenzimas. Sin embargo, la susceptibilidad de un paciente a estas interacciones enzimáticas depende de muchos factores (edad, tabaquismo, afecciones hepáticas, etc) de manera que no siempre es posible predecir el comportamiento de la fenitoína frente a un fármaco determinado. Por otra parte la fenitoína es, a su vez, metabolizada por las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19, de manera que muchos fármacos pueden inhibir o estimular su metabolismo según que sean inhibidores o inductores del mismo. La inhibición del metabolismo reduce el aclaramiento de la fenitoína (con el riesgo de un aumento de los niveles plasmáticos y el consiguiente aumento de la toxicidad), mientras que la inducción del metabolismo acelera la eliminación (con el correspondiente riesgo de fracaso terapéutico). Para complicar aún más la situación, la fenitoína es un fármaco que se une extensamente a las proteínas del plasma pudiendo ser desplazada de las mismas por otros fármacos que también se ligan a las proteínas. El aumento de la fenitoína libre puede estar unido a un aumento de los efectos adversos.

El aclaramiento de la fenitoína puede ser reducido por los fármacos o productos naturales que inhiben las enzimas microsomales del hígado, en particular las isoenzimas CY2C9 y CYP2C19. Algunos de los fármacos que inhiben estas enzimas mediante la inhibición de la CYP2C9 son: la amiodarona, el cloramfenicol, la cimetidina, el clopidogrel, el fluconazol, la fluoxetina, la fluvastatina, la fluvoxamina, la isoniazida, el metabolito activo M1 de la leflunomida, el ketoconazol, el metronidazol, el miconazol cuando se administra sistémicamente, el modafinilo, el omeprazol, la ranitidina, el ritonavir, la sertralina, las sulfonamidas, el trimetoprim, y el zafirlukast.

Entre los inhibidores del CYP2C19 se encuentran el fluconazol, la fluoxetina, la fluvoxamina, la fluvastatina, la isonizada, el ketoconazol, el modafinilo, el omeprazol, la oxcarbazepina, la sertralina, la lidocaína y el topiramato. En los pacientes que reciban estos fármacos concomitantemente con la fenitoína puede que sea necesario un reajuste de las dosis. Obsérvese que por su parte la fenitoína puede incrementar el metabolismo de los fármacos anteriores

Se han publicado algunos casos raros de una reducción del metabolismo de la fenitoína después de la administración de la vacuna de la gripe.

Los fármacos o productos naturales que inducen el metabolismo hepático en particular los que inducen las isoenzimas CYP2C y CYP2C19 pueden acelerar el metabolismo y la eliminación de la fenitoína. Algunos de los fármacos que tienen este efecto son la rifabutina, la rifampina y la rifapentina.

A su vez muchos fármacos son afectados por la fenitoina, con lo que pueden ver su eficacia reducida cuando se administran concomitantemente. Algunos de los fármacos que pueden experimentar esta pérdida de eficacia son los inhibidores de la proteasa anti-retrovírica, la atorvastatina, el bupropion, los glucósidos cardíacos, los corticosteroides, la delavirdina, la doxiciclina, la guanfacina, la quinidina, el tamoxifen, el toramifen y la simvastatina. Otros fármacos que posiblemente sean afectados por la fenitoína son el paracetamol, el alosetrón, el bexaroteno, los antagonistas del calcio, la cevimelina, el citalopram, la disopiramida, el donepezilo, el estazolam, la galantamina, la levobupivacaina, la levodopa, la lidocaína, el mebendazol, la mexiletina, la mifepristona, el montelukast, el praziquantel, las hormonas tiroideas, el sildenafilo y el zaleplon. Dependiendo de la situación clínica de cada paciente, estas interacciones pueden ser más o menos significativas y no siempre pueden resultar en un fracaso terapéutico.

Los fármacos inductores de las enzimas hepáticas pueden acelerar el metabolismo de los contraceptivos hormonales. Se han comunicado casos de embarazos no deseados cuando mujeres bajo tratamiento estrogénico fueron tratadas con fenitoína. Por lo tanto se recomienda adoptar otro procedimiento anticonceptivo que se deberá mantener al menos un mes después de discontinuar el tratamiento con la fenitoína. Obsérvese que la retirada de los estrógenos puede obligar a una reducción de las dosis de fenitoína.

El carbón activo, reduce la absorción digestiva de muchos fármacos, incluyendo la fenitoína. De igual forma, la alimentación entérica puede reducir de forma significativa la absorción de la fenitoína (hasta un 80%). Este efecto es atribuido al hecho de que la alimentación entérica reduce el tiempo de residencia gastrointestinal de la fenitoína y también al hecho de que el fármaco puede formar complejos poco absorbibles con el calcio, el magnesio o algunas de las proteínas presentes en el alimento.

Es posible que el mismo tubo de alimentación entérica absorba parte del fármaco. Se recomienda en estos casos, administrar el fármaco 1-2 horas después de la alimentación entérica o retrasar ésta 1 a 2 horas después de la dosis de fenitoína. Si la alimentación entérica es continua, la situación es más complicada por lo que a veces se recurre a la administración intravenosa del fármaco. Si esto no fuera posible, la fenitoina debe ser diluida en suero salino, lavando el tubo varias veces con suero salino o con agua, Además, deben monitorizarse los niveles plasmáticos de fenitoína ajustando las dosis hasta conseguir los efectos terapéuticos deseados.

Otros factores que pueden reducir la absorción digestiva de la fenitoína son los antiácidos que contienen magnesio o aluminio y el carbonato cálcico. Las sales de calcio producen complejos con la fenitoina que no puede ser absorbidos. Igualmente, el sucralfato puede reducir la absorción oral de la fenitoína si ambos fármacos se administran al mismo tiempo. Estas interacciones pueden minimizarse dejando pasar un mínimo de 2 horas entre la administración de ambos tipos de fármacos.

El colestipol aumenta ligeramente la velocidad de la absorción de la fenitoína, pero la biodisponibilidad global no es afectada.

La fenitoína es un inductor hepático y puede acelerar el metabolismo de otros anticonvulsivantes, incluyendo el clonazepam, el diazepam, el felbamato, la etosuximida, la lamotrigina, la oxcarbazina, la tiagabina, la topiramida y la zonisamida. Por el contrario, la fenitoína puede reducir el metabolismo del fenobarbital. El caso de la primidona es algo más complejo: por un lado el metabolismo de la primidona es acelerado pero, por otro, dado que la primidona es metabolizada a fenobarbital, pueden aumentar las concentraciones de este último. Por su parte, algunos de estos anticonvulsivantes pueden interferir el metabolismo de la fenitoína: la carbamazepina no tiene ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de fenitoína; el felbamato, la metosuximida y el topiramato aumentan las concentraciones plasmáticas de la fenitoína, y lo mismo ocurre con el valproato. El fenobarbital y los barbitúricos tienen un efecto variable.

La gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina y zonisamida no parecen afectar las concentraciones de fenitoína.

La tizanidina aumenta los niveles plasmáticos de fenitoína hasta en un 100% produciendo somnolencia, aunque se desconoce el mecanismo de esta interacción.

La fenitoína (y la fosfenitoína) pueden inducir las enzimas hepáticas del citocromo P450 reduciendo las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, sirolimus o tacrolimus. Si se añade la fenitoína a un tratamiento inmunosupresor, se deberán monitorizar y ajustar los niveles plasmáticos de estos fármacos para evitar un fracaso terapéutico. De igual forma, si se discontinua la fenitoina a pacientes inmunodeprimidos, las dosis de los fármacos inmunosupresores deberán ser reajustadas para evitar su toxicidad. El micofenolato mofetilo, un inmunosupresor, no es afectado por la fenitoína. Sin embargo, este fármaco reduce ligeramente la fracción de fenitoína unida a las proteínas del plasma aumentando las concentraciones de fenitoína libre.

Las interacciones entre la fenitoína y la warfarina son muy complejas: en primer lugar, la fenitoína puede desplazar a la warfarina de las proteínas a las que se une, aumentando los niveles de warfarina en sangre y produciendo un rápido aumento del INR. En segundo lugar, la administración crónica de fenitoína puede reducir la efectividad de la warfarina al inducir su metabolismo. En tercer lugar puede producirse una inhibición mutua competitiva dado que la warfarina y la fenitoína son ambos sustratos para el citocromo P450. El dicumarol ocasiona unas interacciones parecidas a las de la warfarina. En ambos casos, se recomienda una frecuente monitorización de los niveles plasmáticos de la fenitoína y del INR. Si se discontinua el tratamiento anticoagulante, las dosis de fenitoína deberá ser reajustadas convenientemente.

El tramadol puede rebajar el umbral convulsivo e interferir con los efectos terapéuticos de los anticonvulsivantes. No se recomienda la administración de este analgésico en pacientes bajo tratamiento anticonvulsivante. Adicionalmente, el metabolismo del tramadol es acelerado por la fenitoína reduciendo su capacidad analgésica.

El tratamiento crónico con fenitoína puede antagonizar los efectos de los bloqueantes musculares no despolarizantes.

Esta interacción hace que el comienzo del bloqueo neuromuscular sea más lento y que la duración del mismo sea menor.

Los anticonvulsivantes como la fenitoína pueden reducir la actividad de la vitamina D y de sus análogos incrementando su metabolismo. El tratamiento crónico con fenitoína ha estado asociado con raquitismo y osteomalacia. Puede ser necesario un suplemento de vitamina D si el aporte de esta vitamina en la dieta no es suficiente.

De igual forma, la acetazolamida puede contribuir a una osteomalacia en pacientes tratados con fenitoína al aumentar la excreción urinaria de calcio. En estos pacientes también puede ser necesario un suplemento de vitamina D.

Las dosis elevadas de salicilatos (p.ej >2000 mg/día) pueden desplazar a la fenitoína de las proteínas del plasma a las que se encuentra unida, originando unos niveles de fenitoína libre más elevados, con el correspondiente riesgo de toxicidad. Lo mismo puede ocurrir en el caso del ibuprofen, pero solo cuando las dosis son más elevadas que las que usualmente se utilizan.

Los pacientes estabilizados con dopamina en infusión I.V. pueden experimentar una súbita hipotensión e incluso una parada cardíaca si se administra fenitoína intravenosa. Se desconoce si la fenitoína oral puede ocasionar un efecto similar. En cualquier caso se deberán extremar las precauciones si de administra fenitoína a pacientes bajo dopamina.

La fenitoína aumenta el riesgo de la hepatotoxicidad de los anestésicos generales enflurano, halotano o metoxiflurano.

Debido a sus efectos inductores de las enzimas hepáticas, la fenitoína reduce la biodisponibilidad del itraconazol (hasta en el 93%) y reduce su semi-vida plástica casi 10 veces. A su vez, el itraconazol aumenta las concentraciones de la fenitoína en un 10%, lo que puede ocasionar en algunos pacientes un efecto clínico significativo.

Existen complejas interacciones entre la fenitoína y el ácido fólico (vitamina B9). Se ha especulado sobre un efecto del ácido fólico que aceleraría el metabolismo de la fenitoína con la correspondiente pérdida del control sobre las convulsiones.

Por otra parte, la actividad de la fenitoína parece depender en parte de una depleción de ácido fólico o de una inhibición de la conversión del ácido fólico a un derivado fácilmente transportable al cerebro. La administración de ácido fólico a los animales de laboratorio produce convulsiones, especialmente si las dosis son elevadas. No se recomienda la administración de ácido fólico a menos de que exista una clara evidencia hematológica de deficiencia de esta vitamina. Tampoco es recomendable administrar ácido folínico (leucovorina) a pacientes tratados con fenitoína ni consumir alimentos ricos en ácido fólico.

La fenitoína puede acelerar el metabolismo de algunos fármacos antineoplásicos lo que afectaría su eficacia. Se ha comunicado un aclaramiento más rápido del busulfan, placlitaxel y teniposido cuando se añadió a la quimioterapia un tratamiento anticonvulsivante. Por su parte, algunos de estos fármacos (bleomicina, carboplatino, carmustina cisplatino, doxorrubicina, alcaloides de la vinca) pueden ocasionar concentraciones subterapéuticas de fenitoína. En algunos pacientes tratados con cisplatino, las dosis de fenitoína tuvieron que ser incrementadas en un 20-100% para conseguir el control de las convulsiones. Se han observado concentraciones plasmáticas elevadas de fenitoína cuando se ha utilizado concomitantemente 5-fluoruracilo o capecitabina y tegafur.

El metotrexato se une parcialmente a las proteínas del plasma por lo que los fármacos que también lo hacen, como la fenitoína o la fosfenitoína, son capaces de desplazarlo produciendo unas concentraciones plasmáticas más altas de metotrexato libre y un aumento de la toxicidad de este fármaco. Esta toxicidad puede ser significativa incluso cuando el metotrexato se utiliza en dosis pequeñas como en las enfermedades reumáticas.

Adicionalmente, el metotrexato puede inducir un aumento del aclaramiento de la fenitoína. Por lo tanto, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de fenitoína para asegurarse de que se mantienen unas concentraciones anticonvulsivantes adecuadas y para limitar la toxicidad del metotrexato.

Se han detectado interacciones farmacocinéticas en pacientes con gliomas malignos tratados con irinotecan y fenitoína (u otros anticonvulsivantes como la carbamazepina o el fenobarbital). Los anticonvulsivantes aumentan en un 200% el aclaramiento del irinotecan con la correspondiente reducción de la AUC de este fármaco.

La administración concomitante de alcaloides de la vinca con la fenitoína reduce en más de un 50% las concentraciones plasmáticas del anticonvulsivante con una pérdida de su eficacia. Esta reducción comienza a observarse a las 24 horas y puede mantenerse 10 días o más después de la administración de la vincamina o de la vinblastina.

Los fármacos que inducen las isoenzimas CYP1A2 como la fenitoina aumentan el metabolismo oxidativo de las xantinas como la cafeína y las teofilinas. Es posible que sea necesario aumentar las dosis de teofilina en los asmáticos cuando se inicie un tratamiento con fenitoína. Pero, lo que es más grave, puede aparecer una seria toxicidad teofilínica si se discontinua la fenitoína y no se reduce adecuadamente la dosis de teofilina. Por otra parte, las xantinas pueden interferir con la absorción gastrointestinal de la fenitoína.

Se han publicado pocos casos de toxicidad por litio asociada a la administración concomitante de fenitoína, y en los pocos casos conocidos, se desconoce cuál es su mecanismo. Dado el estrecho margen terapéutico de ambos fármacos se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes con objeto de detectar cualquier síntoma de toxicidad inducida por litio.

La anfetamina y la dextroanfetamina retrasan la absorción intestinal de la fenitoína desconociéndose si también afecta a su absorción. Por otra parte, las anfetaminas pueden rebajar el umbral convulsivo en algunos pacientes. Igualmente, la pemolina rebaja el umbral convulsivo reduciendo la eficacia de los anticonvulsivantes y haciendo necesarios reajustes en las dosis.

Por su parte, el metilfenidato inhibe el metabolismo de la fenitoína incrementando los niveles plasmáticos. Puede ser necesaria una reducción de las dosis de la fenitoína cuando el metilfenidato se administra concomitantemente.

El diazoxido puede aumentar el metabolismo hepático de la fenitoína, si bien se desconoce la significancia clínica de esta interacción.

Se ha comunicado un caso en el que la administración de aciclovir redujo de forma significativa las concentraciones plasmáticas de fenitoína con la pérdida correspondiente del control sobre las convulsiones. Aunque no hay más datos, los clínicos deben tener en cuenta que puede que sea necesario aumentar las dosis de fenitoína si se administra aciclovir (o valaciclovir) simultáneamente

La fenitoína pueden presentar efectos depresores del sistema nervioso central que pueden adicionarse a los de los otros fármacos con la misma actividad como el alcohol, los ansiolíticos, los sedantes e hipnóticos y los antagonistas H1 sedantes que se utilizan como inductores del sueño.

La amitriptilina, la clomipramina y la imipramina son sustratos para las isoenzima CYP2C lo mismo que la fenitoína pudiendo producirse un estado competitivo que puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Por su parte, la fenitoína puede inducir las enzimas microsomales hepáticas aumentando el metabolismo y aclaramiento de los antidepresivos tricíclicos. Por otra parte, estos fármacos y otros antidepresivos similares (p.ej. la amoxapina y la maprotilina) rebajan el umbral convulsivo, lo que puede representar un problema en particular si se utilizan en dosis elevadas. Se recomienda la frecuente monitorización de los niveles plasmáticos de fenitoína si se utilizan concomitantemente antidepresivos tricíclicos.

Lo mismo puede ocurrir con los fármacos antipsicóticos (clozapina, haloperidol, loxapina, pimozida, quetiapina, risperidona, tioridazina, y las fenotiazinas) cuyo metabolismo es acelerado por la fenitoína. Adicionalmente las fenotiazinas y algunos otros antipsicóticos pueden aumentar la depresión del SNC y rebajar el umbral convulsivo. Es necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos de la fenitoina y, probablemente se deberán aumentar la dosis para conseguir un adecuado control de las convulsiones.

La trazodona interacciona de una manera idéntica a los antipsicóticos: por un lado su metabolismo es acelerado por la fenitoína y por otra parte, la trazodona rebaja el umbral convulsivo debido a sus efectos depresores del SNC. Finalmente, la trazodona produce una somnolencia que puede ser aditiva a la provocada por la fenitoína

Algunos estudios sugieren que la paroxetina no afecta a las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Sin embargo, se ha reportado un caso en el que la administración concomitante de la paroxetina durante 4 semanas originó un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína con los correspondientes síntomas de toxicidad. Se desconoce el motivo de esta elevación ya que la paroxetina es un inhibidor de la isoenzima CYP 2D6 que no interviene en el metabolismo de la fenitoína. En cualquier caso se recomienda precaución si se administran fenitoina y paroxetina simultáneamente.

Aunque no se ha confirmado de una forma definitiva parece ser que el interferón 1b podría afectar las concentraciones de enzimas del citocromo P450, incluyendo las que metabolizan la fenitoína. Hasta que se obtengan más informaciones acerca de esta interacción se recomienda precaución si se administra interferón a los pacientes tratados con fenitoína.

Se publicado informes contradictorios acerca de la influencia de la ciprofloxacina sobre las concentraciones plasmáticas de la fenitoina. La ciprofloxacina es un inhibidor conocido de la isoenzima CYP 1A2 que no participa en el metabolismo de la fenitoína. Por lo tanto, hasta que se disponga de más datos acerca de esta posible interacción se recomienda precaución si se prescriben ciprofloxacina y fenitoína concomitantemente.

La ingestión crónica de alcohol induce las isoenzimas microsomales hepáticas y aumenta el aclaramiento de la fenitoína, Además, el alcohol posee un cierto potencial epileptogénico que puede anular el control de la epilepsia por algunos fármacos. Se debe evitar el consumo de alcohol por parte de los pacientes bajo fenitoína o carbamazepina, si bien la ingesta ocasional de alcohol en sujetos no alcohólicos no parece afectar al metabolismo hepático de la fenitoína.

La administración concomitante de fenitoína con opiáceos puede hacer necesaria un reajuste de las dosis de estos para conseguir una analgesia adecuada o para prevenir el síndrome de abstinencia una vez discontinuados. Adicionalmente, los opiáceos tienen un efecto depresor sobre el sistema nervioso central, efecto que puede sumarse al de la fenitoína.

Los pacientes tratados con prilocaína y fenitoína presentan un riesgo mayor de desarrollar una metahemoglobinemia.

La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) es un inductor de las enzimas microsomales del citocromo P450 y puede acelerar el metabolismo y eliminación de la fenitoína produciendo un fracaso terapéutico.

La fenitoína puede interferir en las siguientes pruebas de laboratorio: metirapona, dexametasona, yodo unido a proteínas, glucosa, fosfatasa alcalina y GGT.

REACCIONES ADVERSAS

Aunque la fenitoína es considerada como un fármaco potencialmente tóxico, siguiendo las pautas de dosificación y las instrucciones recomendadas, su administración es segura y eficaz sin que aparezcan generalmente efectos secundarios.

Las posibles reacciones adversas se han clasificado por órganos-sistema:

– Trastornos cardíacos: reacciones cardiotóxicas graves con depresión de la conducción atrial y ventricular, y fibrilación ventricular. También puede aparecer periarteritis nudosa. Estas complicaciones se suelen producir más frecuentemente en pacientes ancianos o gravemente enfermos.

– Reacciones adversas sobre el sistema nervioso central: la mayoría de las reacciones adversas con fenitoína se producen en el sistema nervioso central, y suelen ser dosis dependientes. Se han descrito casos de nistagmo, ataxia, lenguaje titubeante, coordinación disminuida y confusión mental. También se han descrito casos de vértigo, insomnio, nerviosismo y cefaleas. Muy raramente se han descrito casos de disquinesias, incluyendo corea, distonía, temblor y asterixis. Raras veces se han descrito convulsiones inducidas por la fenitoína, siempre unidas a niveles plasmáticos del fármaco > 50 μg/ml

Reacciones adversas sobre el tracto digestivo: incluyen las náuseas/vómitos, constipación, dolor abdominal y anorexia. La administración del fármaco con las comidas puede minimizar estos efectos pero entonces hay que tener en cuenta que se produce una reducción de la biodisponibilidad del fármaco.

La hiperplasia gingival es una reacción adversa relativamente frecuente en los pacientes tratados crónicamente con fenitoína. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de mantener una buena higiene oral y de realizar masajes de las encías.

La fenitoína es potencialmente hepatotóxica, aunque raras veces se observe esta reacción adversa. Se han descrito manifestaciones benignas de esta toxicidad caracterizadas por elevación de las enzimas hepáticas, o casos más graves de necrosis hepática focal o hepatomegalia. También puede producirse colestasis con ictericia.

– Raras veces se han observado cataratas durante el tratamiento con fenitoína. No obstante, esta reacción adversa puede producirse ocasionalmente.

– Reacciones adversas dermatológicas: los efectos secundarios sobre la piel ocurren en el 5-10% de los pacientes y se pueden manifestar como un rash maculopapular, rash ampolloso, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Estas reacciones adversas se deben a un aumento de hipersensibilidad a las hidantoínas. Se debe investigar de inmediato la aparición en las primeras semanas de cualquier reacción dermatológica. Las reacciones adversas más serias suelen tener lugar hasta las 12 semanas de tratamiento y pueden requerir una intervención inmediata. Existe una cierta evidencia de que se puede desarrollar un eritema multiforme en pacientes que han sido sometidos a radioterapia También se ha observado una hiperpigmentación de piel, más frecuente en las mujeres que en los hombres debido a una deposición y dispersión de los gránulos de melanina en la capa basal.

La fenitoína puede producir hipertricosis o hirsutismo en algunos pacientes. Aunque esta reacción adversa suele estar confinada a las extremidades, puede afectar a la cara y al tronco y ser irreversible.

Se han comunicado síntomas similares a los del lupus eritematoso sistémico en algunos pacientes tratados con fenitoína. Por el contrario, no está claro si la fenitoína puede agravar un lupus eritematoso idiopático previamente establecido

Se han comunicado algunas linfadenopatías durante los tratamientos con fenitoína, incluyendo hiperplasia linfoide, seudolinfoma, linfoma de Hodgkin y linfoma. Si se desarrolla alguna de estas reacciones se recomienda vigilar estrechamente al paciente y, si es posible, utilizar un anticonvulsivante alternativo.

– Efectos metabólicos: la fenitoína interfiere con el metabolismo de la glucosa, incrementando la secreción de glucagón y reduciendo la secreción de insulina. Se han comunicado casos de hiperglucemia grave, incluyendo cetoacidosis. Los diabéticos deberán controlar adecuadamente sus niveles de glucemia.

– Efectos hematológicos: se pueden desarrollar varios tipos de discrasias sanguíneas durante un tratamiento con fenitoína. Se han descrito trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, macrocitosis, y anemia megaloblástica. Aunque la macrocitosis y la anemia megaloblástica suelen responder al ácido fólico, esta vitamina no debe ser administrada indiscriminadamente ya que se ha comprobado que reduce la eficacia de la fenitoína.

– Efectos renales: raras veces se han reportado complicaciones renales por el uso de la fenitoína. Sin embargo ocasionalmente se han presentado glomerulonefritis, nefritis intersticial, proteinuria, y síndrome nefrótico.

– Otras reacciones adversas: la fenitoína ha estado asociada a algunas disfunciones sexuales, incluyendo disminución de la líbido, impotencia y priapismo.

PRESENTACIÓN

Caja de 100 tabletas masticables.

Frasco suspensión de 240 mL.

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